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Trilaciclib是第四个上市的CDK4/6抑制剂，G1 Therapeutics公司和先声药业合作，2021年FDA批准上市。
已上市药物帕博西尼、瑞博西尼，以及在研药物PF-06873600，商业化合成路线均可能以2,4-二氯-5-溴嘧啶为原料，而2-甲硫基-4-氯嘧啶-5-甲酸乙酯为原料的合成路线往往是早期药物发现路线，不是商业化路线。
Trilaciclib的合成有两条路线，分别以2,4-二氯-5-溴嘧啶和2-甲硫基-4-氯嘧啶-5-甲酸乙酯为原料。小编根据文献，推测Trilaciclib合成的主流路线是以后者为原料。
接下来和大家一起了解一下Trilaciclib的合成。
原研推荐路线
2-甲硫基-4-氯嘧啶-5-甲酸乙酯为原料的化合物3和化合物4经SNAr反应得到化合物5。
其中，由于甲硫基离去活性低，仲胺胺酯交换很难，所以SNAr反应位点单一，可以采用相对剧烈的条件。
活性低的酰胺经DMAP催化进行酰胺N的Boc保护，得到化合物6。
迪克曼缩合得到化合物7。
初期采用HDMSLi或者叔丁醇钾氯甲酸乙酯，都有脱Boc副产物，采用DBU效果很好。
三氟甲磺酸酐保护羟基得到不稳定的化合物8，不分离，直接用供氢试剂三乙基硅烷，在钯催化下还原得到化合物9。
脱Boc并氧化甲硫基（构建离去基团）得到关键中间体11。
化合物11的甲磺酰基作为离去基团和嘧啶胺，采用帕博西尼的合成条件，HDMSLi条件下完成SNAr反应得到API。
关键螺环中间体的合成
两条路线均是以Strecker反应为开端。
路线一
合成路线短，但是收率低。
路线二
合成路线长，但是收率高。
其他路线
2-甲硫基-4-氯嘧啶-5-甲酸乙酯为原料，先还原再氧化，得到化合物12，和化合物4反应后，经两步反应得到关键中间体10。
该路线主要问题是SNAr步骤，会产生二聚杂质，不推荐。
模拟瑞博西尼路线
a.2，4-二氯-5-溴嘧啶29为原料氯甲酸乙酯，采用合成螺环的中间体24，进行SNAr反应，得到28；
b.再进行偶联得到30；
c.水解脱保护，关环，氧化得到化合物31；
d.脱Boc后缩合得到32；
e.最后进行Bachward反应得到Trilaciclib。
本路线相比原研推荐路线的可能优势是氯和甲磺酰基的离去能力不一样；明显缺点是偶联的安全问题和杂质控制。
参考文献
WO2018005865
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